作者:张子晴,锦州医科大学火箭军特色医学中心培养基地,北京 100088;卢燕,尹世敏,火箭军特色医学中心神经内科,北京 1作者简介:张子晴,女,硕士研究生,Email:z。通信作者:尹世敏,男,硕士,主任医师,Email:
本文发表在《国际神经病学神经外科学杂志》2023年6月第50卷第3期;杂志官方网站:,神外前沿转载此文已获杂志社官方授权。
烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种慢性进行性脑血管疾病，涉及颈内动脉末端和/或其近端分支狭窄闭塞，导致侧支 血管网形成。这些变化引起脑实质慢性缺血，随后发生严重的脑血管意外。成人MMD患者在未经治疗的情况下会逐渐累及认知 功能，且病死率是儿童MMD患者的2倍。由于MMD发展病因的复杂性和后果的严重性，该病的治疗尤为棘手且迫切。外科血管 重建术作为MMD治疗的基石，大致上可以分为直接血管重建术、间接血管重建术和联合血管重建术三类。考虑到间接血管重建术不能 降低围手术期脑卒中的发生率，直接血管重建术通常是缺血型MMD病人治疗的首选术式。若为了预防出血型MMD患者再发出 血，选择直接血管重建术或联合血管重建术能够更容易建立侧支循环，促进血运重建，达到治疗的目的。当患者术后出现新发的 缺血脑卒中，则第一先考虑间接血管重建术。对于血流动力学不稳定的成人MMD患者，直接血管重建术或联合血管重建术则是首 要选择。由于目前无逆转MMD病情进展的特效药，内科治疗仅局限于对症治疗和围手术期的管理。临床上通常使用阿司匹林抗 血小板聚集，和他汀类药物等促进侧支血管发育和促进新生血管的形成等。远隔缺血适应训练改善 MMD患者的后遗症的疗效已得到了业界的肯定。发病机制研究的深入为MMD的诊疗手段提供更多的可能性。甲硫氨酸循环 异常参与了MMD的发病，提示甲硫氨酸循环相关风险评分对烟雾病风险拥有非常良好的预测能力。此外，内皮祖细胞移植可能成为 临床上治疗MMD的新策略。
烟雾病（moyamoya disease，MMD）是一种以双侧颈内 动脉虹吸部慢性进行性狭窄或闭塞为特征的脑血管病， 常累及大脑中动脉和（或）大脑前动脉始段［1］ 。除传统概 念外，近 2年，有国外学者提出一种关于 MMD 的新定义， MMD是一种在儿童期发病，且随着病情发展逐渐影响脑 血管系统和全身血管系统的一种血管病变［2］。
MMD的临床表现呈多样性，常表现为脑梗死、癫痫、 头痛、智力下降和脑出血等。各种症状的发生率与患者 的年龄相关［3］ ，其有 2 个发病高峰，分别在 10 岁左右和 30～40岁。MMD 大致上可以分为缺血型和出血型。成人 MMD 患者易发生颅内出血［4］ ，多表现为意识障碍，可能由脆 弱的新增生的侧支血管破裂或脑室内和蛛网膜下腔的壁 瘤破裂所致。
由于MMD的发病机制尚不清楚，且临床症状表现不 一，所以目前临床上没有针对MMD治疗的特效药。其治 疗最重要的包含外科手术治疗和内科药物医治。此外，还有 一些新的治疗方法也在临床得到了开展。
MMD的外科治疗是指外科血管重建术，其目的是减 少缺血性或出血性卒中的复发率，并改善患者的神经功 能。在过去的几十年中，外科血管重建术对有症状 MMD 的进展控制效果得到了证实和肯定［5］ 。外科血管重建术 的手术类型包括以下 3种：直接血管重建术、间接血管重 建术和联合血管重建术。
在直接血管重建术中，最常见的手术方式为颞浅动 脉 ― 大 脑 中 动 脉 吻 合 术（superficial temporal artery to middle cerebral artery， STA⁃MCA）。颞浅动脉分为额支和 顶支，其中 1 支或 2 支可根据患者临床情况作为供体血 管，与大脑中动脉远端分支相吻合。有研究表明，MMD 患者内皮祖细胞（endothelial progenitor cell，EPC）计数高 于正常人［6］ ，而SAT⁃MCA吻合术能够大大减少缺血型MMD患 者的 EPC 数量，降低侧支再生率，减少脑缺血发作。此 外，对于出血型 MMD 患者的治疗，相比于联合血管重建 术，SAT⁃MCA吻合术是更佳的选择［7］ ，其能减轻破裂血 管的血流动力学压力。而直接血管搭桥术有发生脑高灌 注综合征的风险，导致不良的预后。因此，术后急性期应 常规监测脑血流量以达到满意的血压控制。
直接血管重建术还包括枕动脉或耳后动脉―大脑中 动脉吻合术和枕动脉―大脑后动脉吻合术。当颞浅动脉 细小时，可优先考虑枕动脉或耳后动脉进行代替与大脑中 动脉吻合［8］ 。如果大脑后动脉供血区出现缺血性低灌 注，枕动脉―大脑后动脉吻合术可有很好的疗效。
随着技术方法的发展，直接血管重建术已经从单供 体单受体发展至双供体双受体甚至单供体双受体［9］ 。相 比于单供体单受体，双供体双受体可在 2个脑区（额叶和 颞叶）进行血运重建，其患者受影响的脑区血运更丰富， 预后更好［10］ 。
间接血管重建术是指将带血管的组织（肌肉、骨膜、 帽状腱膜、硬脑膜或颅外组织等）作为血供来源诱导血管 生成的手术。与直接搭桥术不同，间接血管重建术无需 血管吻合［11］ ，通常用于MMD儿童患者，而非成人患者［12］ 。间接血管重建术是在血管生成之后开始增加脑血流量， 常常要几个月至 1年的时间，因此，间接血管重建术消 除了术后脑高灌注综合征的风险［13］ 。
其中，脑―硬脑膜―动脉―血管连通术（encephalo⁃ duro⁃arterio⁃synangiosis，EDAS）是最常用的间接血管重建 方法之一，其具体步骤为：①仔细分离出颞浅动脉；②沿 着动脉双侧切开帽状腱膜，形成含有动脉的腱膜条；③切开平行于动脉的硬脑膜；④将动脉―腱膜条与硬脑膜缝 合起来，使动脉与脑表面连接。EDAS 有助于 MMD 患者 形成从颅外到颅内循环的侧支血管［14］ 。有研究已经证实 了 EDAS 对儿童 MMD 患者具有很好的疗效，不仅增强了 手术区域的血液流动，还能改善由MMD引起的认知功 能障碍［15］ 。但是，EDAS 仍存在一定局限性，单用 EDAS 不能够满足整个皮质血管的供应，许多患者只能恢复手术 周围的区域局部脑血流。
因此，诸多学者提出了EDAS联合其他间接血管重建 术的手术方式。Kinugasa 等［16］ 提出了将 EDAS 联合脑― 肌―血管连通术的脑―硬脑膜―动脉―肌―血管连通 术，这种手术方式能使缺血脑区的皮质最大化获得血 液供应。Kim等［17］ 提出，EDAS联合双额叶脑帽状腱膜骨 膜连通术的手术方式，与单纯 EDAS相比，该手术显著提 高了血运重建率。之后，Park等［18］ 提出了改良版EDAS联 合双额叶脑帽状腱膜骨膜连通术的手术方式。这种手术 方式能对大脑前动脉和大脑中动脉覆盖的皮质区域提 供充足的血液供应。此外，还有别的文献报道了EDAS联 合大网膜移植术，患者均获得了良好的临床结果。
联合血管重建术是指将直接血管重建术和间接血管 重建术联合应用的手术方式。联合搭桥术不但可以通过 直接搭桥术立即改善脑血管血流动力学，还能够最终靠间 接搭桥术生成新的侧支循环血管。Tanahashi 等［19］ 研究 者提出，将使用 STA的额支与顶支的 STA⁃MCA双旁路手 术与血运丰富的帽状腱膜移植术相结合，根据结果得出，该手 术方式最大限度地增加了间接成分的表面积，同时还可 以保持静脉引流，降低静脉充血的风险，对增强 MMD 患 者的血运重建有很好的效果。对某些在术前有大脑前 动脉区域症状的患者，可优先考虑大脑中动脉区域的联合 搭桥术。该手术能改善大脑前动脉区域和大脑中动脉 区域的血流动力学，并改善患者预后。
联合搭桥术同样存在一定的缺陷。相比直接搭桥 术，其需要更大的手术暴露面积。切口越大，术后组织发 生坏死和切口发生感染的风险也就越高［20］ 。联合搭桥术 容易引发急性期脑卒中并发症，严重者可导致神经功能 障碍。
以上3种外科治疗方式的优越性存在一定争议，尤其 是直接血管重建术与间接血管重建术，哪一种方式治疗效 果更好并未达成一致共识（表1）。
对于缺血型MMD患者，选择性地采用间接血管重建 术不能降低围手术期脑卒中的发生风险，而直接血管重 建术能够给大家提供良好的血运重建。因此，直接搭桥术是缺 血型 MMD患者的首选手术方式［21］ 。Kang等［22］ 的临床研究表明，相比于间接血管重建术，直接血管重建术后的大 脑半球的原侧支血管更容易消退，侧支循环也更加容易建 立。因此，对于预防出血型 MMD 患者再发出血，直接血 管重建术也优于间接血管重建术。
少数患者可能因术后侧支血管供血不足而出现新发 的缺血性脑卒中，此时应该第一先考虑间接搭桥术。Teo等［23］研究之后发现，重复血管重建可以有效地预防未来缺血 性卒中的发生，相比直接搭桥术，间接搭桥术有更高的重 复血管重建率。
联合血管重建术和单用EDAS均可降低出血型MMD 再出血的风险。Zhang等［24］ 的临床研究表明，在预防再出 血事件方面，联合血管重建术优于单独的 EDAS。此外， 对于有症状或血流动力学不稳定的成年MMD患者，直接 搭桥术或联合搭桥术应该作为首要选择（表2）。
目前尚未发现可以延缓或者逆转病情进展的特效 药，因 此，内 科 治 疗 主 要 针 对 对 症 处 理 和 围 手 术 期 的 管理。
有研究发现，阿司匹林纳米粒缓释药能有效提升 MMD患者的血小板抑制率，达到更理想的抗血小板聚集 作用，有利于改善预后［25］ 。目前尚无神经内科的西地那非临床应用有关报道，但有动物实验研究表明，西地那非 可以通过增强一氧化氮信号，抑制血小板功能［26］ ，改善缺 血性卒中预后的功能，这可能为 MMD 的治疗提供新的 策略。
有效的侧支循环可以维持重要脑动脉闭塞后脑组织 灌注数小时，所以维持或增强侧支循环是缺血型MMD的 潜在治疗靶点。Bang 等［27］ 提出了增强侧支循环是恢复 MMD缺血区血流的有效方法。西地那非、促红细胞生成 素和他汀类药物等都具有促进侧支血管发育及形成的 作用［28］ 。
药物治疗在围手术期的应用也有一定研究。血管重 建术后，自体骨髓干细胞动员联合治疗不仅可 以抗炎、抗感染，还可以促进新生血管的形成，加速神经 功能的恢复［29］ 。术后服用阿司匹林可能会改善预后，但 是不会降低术后缺血性卒中的发生率，对搭桥血管的通 畅性也没有促进作用［30］ 。急性缺血型 MMD 患者局麻下 多孔钻孔术前进行静脉注射预处理，可 以提高血管重建术的安全性。
针对不同类型的 MMD，内外科治疗分别具有一定的 利弊。对于出血型MMD成人患者的治疗，其主要目的是 预防损伤血管再次出血，因此外科血管重建术优于保守 药物治疗，这一观点得到了国内外医学界的认可［31］ 。然 而，对于缺血型MMD和无症状的MMD患者，血管重建术 是否优于保守治疗，目前仍存在争议。Jeon 等［32］ 的 meta 分析发现，相比于保守治疗，外科血管重建术显著降低了 缺血型MMD患者远期卒中事件的发生率。然而，血管重 建术对无症状型成人MMD的治疗是否具有益处，目前尚 未明确。Moussouttas 等［31］ 的临床研究表明，在表现为脑 缺血的成年患者中，目前均没有足够证据表明手术治疗 在治疗效果和预防再发缺血方面优于药物治疗。然而， Zeng等［33］ 研究表明，与保守治疗相比，接受手术治疗的无 症状型MMD患者有更长的临床无进展生存时间。因此， 治疗缺血型MMD和无症状型MMD患者的最佳策略需要 进一步的研究及探讨。
MMD的治疗以外科手术为主，但是依然存在潜在的 风险和并发症。为了改善MMD患者后遗症，远隔缺血适 应（remote ischemic conditioning，RIC）作为一种无创、简便 的神经保护策略得到越来越广泛的研究［34］ 。RIC是指对 肢体进行多次短时间加压―释放的循环操作，导致肢体 局部缺血―再灌注的一种训练。多项研究对RIC的疗效 表示肯定，RIC 不但可以有效地降低 STA⁃MCA 吻合术后 的神经系统并发症［35］ ，还可以缓解缺血型MMD患者的症 状，并改善脑灌注［36］ 。
最近的一项前瞻性研究发现甲硫氨酸循环异常可能 参与了MMD的发病机制［37］ 。主要体现在MMD患者甲硫 氨酸循环相关代谢产物水平的改变，包括甲硫氨酸亚砜 （methionine sulfoxide，MetO）升 高 、同 型 半 胱 氨 酸 （homocysteine，Hcy）积 累 、胆 碱 下 降 和 甜 菜 碱 水 平 降 低［37］ 。若内皮细胞活性氧（reactive oxygen species，ROS） 增多，产生更多的 MetO，引起蛋白质折叠错误，诱发炎症 活 化 。正 常 情 况 下 ，MetO 在 MetO 还 原 酶 A（MetO reductase A，MsrA）的作用下还原为甲硫氨酸。当 MsrA 缺乏时，MetO还原过程障碍，除了导致MetO增多以外，还 会诱导血管平滑肌细胞过度增殖和内膜增生，导致血管 狭窄；Hcy可再甲基化为甲硫氨酸，其过程需要叶酸和维 生素B12的参与。当上述辅助因子缺乏引起血浆Hcy过度 积累，阻断一氧化氮的合成，破坏一氧化氮介导的内皮依 赖性血管舒张，促进凝血从而增加了 MMD 的患病风险；胆碱可在脱氢酶的作用下产生甜菜碱。当胆碱减少时， 一方面，直接导致 DNA低甲基化，影响基因的表达调控。另一方面，随之甜菜碱水平降低，导致Hcy再甲基化为甲 硫氨酸过程中甲基的供源减少，引起 Hcy 过度积累。此 外，甜菜碱水平下降导致内质网应激和炎症活化，ROS产 生增多，MetO 水平升高，形成正反馈环，促进 MMD 的发 生（图1）。因此，甲硫氨酸循环相关风险评分可能成为一 种预测MMD发作风险的手段。
MMD发病机制研究的深入为其诊疗手段提供了更 多的可能性。EPC 具有内皮损伤修复功能，有助于维持血管内稳态。许多研究者提出了一种新的治疗方案策略，即基于EPC的细胞治疗。许多动物实验的研究结果 对 EPC 移植的有效性和安全性提供了有力的支持［38］。Fang 等［39］ 的临床研究发现，自体 EPC 移植提高了急性脑 梗死患者的长期安全性。这些研究都表明基于EPC的细 胞治疗策略的可行性。Bayraktutan 等［40］ 研究发现，EPC 的体外扩增能够在一定程度上促进大量功能性内皮细胞的生长，为该 治疗方法成为一种临床治疗产品提供了实验依据。但在 其进入临床应用前，仍然需要解决许多问题，如EPC来源 （异体或自体）、给药途径、最佳给药剂量等等。
目前，MMD 的病因与发病机制未明，患者症状复杂 多样，因此临床上极易发生漏诊或误诊。手术治疗是 MMD 目前有效的治疗方法，但是由于 MMD 的临床表现 没有一致性，不同症状的MMD在不一样的部位的脑血管病变 有不同的首选治疗方案，因此对患者进行个体化治疗显 得更重要。疾病诊断和最佳治疗的根本在于找到确切 的发病机制，MMD的发病是由遗传因素和外因共同 决定的，然而更详尽的机制仍需进一步的研究和探索。相信随对 MMD 发病机制的深入研究，MMD 的治疗一 定能更加完善。
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